4-6 июня в Москве прошла очередная конференция «Краеугольные аспекты репродуктивной медицины» (КАРМ). Как всегда, в ней участвовали наши врачи. На секции эмбриологии перед коллегами выступила Юлия Алексеевна Колода, врач-репродуктолог, к.м.н., медицинский директор нашего центра репродукции.
Тема доклада Юлии Алексеевны – «Неблагоприятные эмбриологические исходы: Кто виноват и что делать?» Эти вопросы, конечно, волнуют не только специалистов. Поэтому тезисно и по возможности просто пересказываем доклад доктора будущим родителям.
Экстракорпоральное оплодотворение — наиболее эффективный способ преодоления бесплодия, который помогает стать родителями в самых сложных случаях. Но для достижения заветной цели может понадобится несколько попыток ЭКО, так как не каждая программа приводит к беременности.
То, что попытка оказалась неудачной, часто становится ясно только после переноса: яйцеклетки (ооциты) в результате стимуляции яичников получили, оплодотворили их сперматозоидами, эмбрионы «вырастили», перенесли один из них в полость матки, но имплантации не произошло. Но иногда дело не доходит до переноса, потому что нечего переносить. Такие ситуации врачи называют неблагоприятными эмбриологическими исходами. Для пациентов репродуктивных клиник отсутствие эмбрионов в протоколе ЭКО — это всегда тяжелая новость. И конечно, им хочется понять, почему так произошло, и какой должна будет тактика врача, чтобы следующая попытка привела к беременности.
Над данным вопросом специалисты работают давно — изучают причины неблагоприятных эмбриологических исходов, разрабатывают подходы к решению проблемы. Рассказываем, что полезно знать пациентам о причинах неудач и способах повысить шансы на беременность в следующий раз. В статье использованы материалы доклада «Неблагоприятные эмбриологические исходы: Кто виноват и что делать?», с которым врач-репродуктолог клиники «Линии жизни», к.м.н. Юлия Алексеевна Колода выступала перед коллегами на одной из медицинских конференций.
Что такое неблагоприятные эмбриологические исходы?
Приведет ли ЭКО к желанной беременности во многом зависит от того, насколько успешно пройдет эмбриологический этап. Главная цель этого этапа — получить качественные эмбрионы для переноса в полость матки пациентки.
Что для этого нужно?
Первое — получить зрелые и здоровые ооциты. Большинство программ начинаются со стимуляции овуляции, которая заключается в применении гормональных препаратов, чтобы в яичниках созрело несколько яйцеклеток, а не одна, как в естественном цикле. После того как фолликулы (мешочки, в которых зреют ооциты) достигают нужных размеров, врач проводит процедуру получения яйцеклеток — трансвагинальную пункцию фолликулов. Фолликулярная жидкость вместе с ооцитами направляется в эмбриологическую лабораторию, где проводится обработка и оценка полученного биоматериала.
Второе — успешно оплодотворить полученные яйцеклетки. Их оплодотворяют в эмбриологической лаборатории сперматозоидами супруга или донора. Оплодотворение может проводится двумя способами — ЭКО (женские половые клетки помещают в чашку Петри вместе со сперматозоидами, дальше все происходит обычным путем) или ЭКО-ИКСИ (эмбриолог отбирает лучшие сперматозоиды под микроскопом и сам вводит их в ооциты специальной иглой).
Подробно про ЭКО-ИКСИ
Третье — получить из оплодотворенных яйцеклеток качественные эмбрионы, которые врач сможет перенести в полость матки женщины. Для этого они должны пройти несколько стадий развития. В современной репродуктивной медицине оптимальной для переноса в полость матки пациентки и/или криоконсервации считается стадия бластоцисты. Эта стадия достигается на 5-6 день развития.
На любом из этих этапов возможны сбои. Они могут выражаться в том, что:
- ооцитов в результате стимуляции получить не удалось;
- из-за бедного ответа яичников на стимуляцию получено мало зрелых, качественных ооцитов;
- мало клеток удалось оплодотворить;
- из оплодотворенных клеток не сформировались бластоцисты;
- бластоцисты сформировались, но плохого качества.
Все эти грустные ситуации входят в категорию неблагоприятных эмбриологических исходов. Но не являются приговором для мечты о материнстве. Следующим шагом после неудачи должен стать прием репродуктолога, на котором лечащий врач объяснит пациентке причины неудач, при необходимости назначит дополнительные обследования и предложит дальнейшую персональную тактику лечения бесплодия.
Причины неблагоприятных эмбриологических исходов в протоколах ЭКО
Самый очевидный «виновник» — возраст пациентки. Чем старше женщина, тем сложнее получить в результате стимуляции достаточное количество качественных ооцитов. Это связано с естественным снижением овариального резерва — количества яйцеклеток в яичниках, которые потенциально могут дать беременность.
Репродуктивный потенциал женщины закладывается еще на этапе внутриутробного развития, то есть, дается с рождения. Запас яйцеклеток не возобновляется, а только снижается в течение жизни. Примерно с 35 лет это снижение идет ускоренными темпами — с каждым годом резерв яичников становится все ниже, пока совсем не сходит на нет. Одновременно со снижением количества ооцитов ухудшается их качество. Сниженный овариальный резерв мешает наступлению спонтанной беременности и ухудшает прогноз ЭКО. А если его показатели совсем низкие, врач-репродуктолог может сразу порекомендовать использование донорского биоматериала для достижения беременности.
Оценить овариальный резерв позволяет определение уровня антимюллерова гормона (АМГ) в крови и количества антральных фолликулов в яичниках по УЗИ. Эти исследования являются частью диагностики бесплодия и подготовки к применению вспомогательных репродуктивных технологий.
При этом поздний репродуктивный возраст и связанное с ним затухание функции яичников — не единственная из возможных причин неблагоприятных эмбриональных исходов (хотя и самая распространенная).
Сегодня есть данные об отрицательном влиянии оксидативного стресса (процесс повреждения клеток в результате окисления), ожирения, психологического стресса [1]. Так, ожирение может существенно снижать эффективность стимуляции в протоколах ЭКО из-за гормональной активности жировой ткани. В результате не удается получить достаточное количество зрелых ооцитов, а затем — эмбрионов. К факторам риска также относятся употребление алкоголя и курение.
Причиной неудачи с получением эмбрионов могут быть генетические нарушения у одного из партнеров или патологии сперматогенеза, снижающие оплодотворяющую способность сперматозоидов (мужской фактор).
Отдельная история – получение незрелых ооцитов и синдром пустых фолликулов. Полученные ооциты могут оказаться незрелыми, если врач пунктирует фолликулы, которые не достигли 14 мм, или если лютеинизирующий гормон (ЛГ) и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) работают не так, как ожидается.
Синдром пустых фолликулов (СПФ) — состояние, развивающееся в ходе программы ЭКО, при котором после пункции фолликулов в фолликулярной жидкости не обнаруживается ооцитов.
Синдром пустых фолликулов может быть связан как с нарушениями фолликулогенеза, так и с другими причинами. Вот некоторые из них:
- ошибки, допущенные врачом во время пункции,
- использование в рамках стимуляции некачественных препаратов,
- неправильное введение триггера овуляции — препарата, запускающего финальное созревание яйцеклеток (под неправильным введением имеется в виду введение препарата не вовремя или не полностью).
СПФ чаще встречается при низком овариальном резерве, в позднем репродуктивном возрасте, при ожирении, синдроме поликистозных яичников.
Что можно сделать перед следующей попыткой?
Чтобы повысить шансы на получение эмбрионов хорошего качества и беременность, обоим партнерам при подготовке к следующей программе ЭКО необходимо отказаться от алкоголя и курения, нормализовать массу тела. Женщине следует принимать препараты фолиевой кислоты в дозировках, рекомендованных лечащим врачом, если необходимо пройти лечение имеющихся заболеваний.
Положительную роль может сыграть нормализация режима сна и отдыха. По данным систематического обзора, опубликованного изданием Fertility and Sterility, недостаток сна может отрицательно влиять на исходы ВРТ [2]. Чтобы подтвердить положительное влияние полноценного сна на результаты ЭКО, требуются дополнительные исследования. Но в любом случае здоровый сон положительно сказывается на состоянии организма и показан тем, кто планирует беременность.
Активно ведутся исследования в направлении адъювантной (дополнительной) терапии в программах ЭКО. Издание Human Reproduction Update опубликовало обзор, данные которого говорят, что адъювантная терапия ДГЭА (дегидроэпиандростерон, стероидный гормон с андрогенной активностью), тестостероном, коэнзимом Q10 и гормоном роста эффективна у женщин с бедным ответом: при меньшей дозе препаратов для стимуляции выросло количество эмбрионов и частота клинической беременностей [3]. Но для подтверждения полученных данных необходимы крупные исследования.
Кроме того, после неудачного протокола пациентам может потребоваться дополнительная диагностика и лечение.
Будущим родителям рекомендовано записаться на прием:
- генетика,
- врача-андролога,
- психолога.
В нашей клинике будущим родителям доступна помощь этих специалистов и все диагностические услуги, которые могут потребоваться.
Что можно сделать во время следующей стимуляции?
Как стимулировать яичники в новом протоколе ЭКО, чтобы повысить шансы на получение качественных эмбрионов и наступление беременности? Существуют разные подходы к проведению стимуляции после неудачной попытки. Врач может использовать другой протокол стимуляции, изменить тип препаратов для стимуляции функции яичников или их дозировки.
Эффективным может оказаться использование другого препарата в качестве триггера или применение двойного триггера — комбинации препаратов [4]. Дать эффект может увеличение времени между инъекцией триггера и пункцией фолликулов. На каком подходе остановится лечащий врач, зависит от конкретной ситуации.
Оплодотворение — ЭКО или ИКСИ?
Решением проблемы низкой оплодотворяемости ооцитов может стать использование другого метода оплодотворения. Если в неудачной программе это было ЭКО, в следующий раз эмбриологи могут провести оплодотворение методом ЭКО-ИКСИ или ПИКСИ. Возможно, таким образом удастся получить эмбрионы. Однако при отсутствии по результатам диагностики мужского фактора бесплодия или низкого процента оплодотворения в предыдущих попытках рутинно использовать ИКСИ или ПИКСИ для всех ооцитов не рекомендуется [5].
ПИКСИ (PICSI) — дополнительный метод отбора сперматозоидов для проведения процедуры ИКСИ. При использовании ПИКСИ воспроизводятся условия селекции мужских половых клеток в естественной среде организма женщины. Роль ПИКСИ и других методов отбора сперматозоидов продолжает изучаться и требует получения дополнительных данных по этому вопросу.
Если нет качественных эмбрионов
Что если в прошлом у пациентов многократные протоколы ЭКО с получением эмбрионов плохого качества? Может быть, в этом случае просто перенести в полость матки те эмбрионы, которые удается получить?
Чтобы ответить на этот вопрос, неоднократно проводились исследования. Так, были опубликованы результаты ретроспективного исследования 2585 криопереносов бластоцист категории BB (качество таких эмбрионов считается хорошим, а сами они рекомендуются к переносу или криоконсервации) и 102 криопереносов бластоцист категории CC (такие эмбрионы обычно не переносят и не криоконсервируют) [6].
Данное исследование показало, что перенос эмбрионов СС приводит к беременностям и рождению здоровых детей. Хотя частота клинической беременности и живорождений в группе CC-бластоцист ниже по сравнению с BB-бластоцистами (21,6% против 51,3% и 16,7% против 41,4%, соответственно), оценка неонатальных исходов не продемонстрировала значимых различий по массе тела новорожденных, частоте рождения маловесных детей, по ранней неонатальной смертности и врожденным порокам развития.
С другой стороны, есть исследования, которые продемонстрировали повышение риска хромосомных аномалий и пороков развития при переносе в программах ЭКО эмбрионов плохого качества.
Тактику переноса эмбрионов низкого качества или образцов, которые не достигли стадии бластоцисты (5-6 день развития), можно использовать в случае многократного получения некачественных эмбрионов в анамнезе. При этом пациенты должны быть информированы лечащим врачом о возможных рисках.
Бывает, что достичь желанной цели — беременности и рождения здорового малыша — не позволяют никакие дополнительные подходы и методы. Но даже в таких ситуациях остается возможность выносить и родить ребенка с помощью ЭКО. Её дает использование донорского биоматериала: ооцитов и/или спермы.
Выводы
Отмена переноса в программе ЭКО или ЭКО-ИКСИ — не повод опускать руки, даже если за плечами у пациентов несколько попыток, в которых дело не дошло до переноса эмбрионов. Врачи могут использовать разные подходы в зависимости от конкретного случая.
- Изменить подготовку к стимуляции — отказаться от вредных привычек, нормализовать вес (это касается и женщины, и мужчины), сдать дополнительные анализы, если они назначены, проконсультироваться у узких специалистов.
- Изменить подход к стимуляции — использовать другой тип протокола, другие дозировки или гормональные препараты.
- Применить другой препарат в качестве триггера овуляции.
- Провести дополнительную диагностику мужской репродуктивной функции и в случае выявления мужского фактора пройти лечение у уролога-андролога перед вступлением в очередной протокол.
- Использовать другой метод оплодотворения — например, ЭКО-ИКСИ вместо ЭКО.
- Изменить стратегию переноса — при отсутствии бластоцист хорошего качества попробовать перенести в полость матки эмбрионы, получившие оценку ВВ.
Продолжайте двигаться к успеху, доверившись лечащему врачу и строго выполняя его назначения при подготовке к ЭКО и во время протокола. Пройдите необходимую диагностику, проконсультируйтесь у узких специалистов — все услуги доступны в нашей клинике. Ни в коем случае не меняйте самостоятельно препараты и дозировки, назначенные врачом. Старайтесь снизить уровень стресса — если самостоятельно нормализовать психоэмоциональное состояние не получается, записывайтесь на прием к психологу. В клинике «Линия жизни» с будущими мамами работает опытный психолог, специализирующихся на проблемах, связанных с ЭКО и лечением бесплодия в целом.
Конечно, важен опыт врача-репродуктолога, его профессионализм при проведении стимуляции и пункции фолликулов. Если не уверены в тактике вашего лечащего врача, не стесняйтесь получить второе мнение. В «Линии жизни» консультации с целью получения второго мнения — обычная практика, причем не только для пациентов других клиник, но и внутри нашей клиники. Врачи консультируются друг с другом в интересах будущих родителей, ищут и находят оптимальные решения в самых сложных ситуациях.
Записывайтесь на прием к репродуктологу «Линии жизни» по телефону или напишите в онлайн-чат на сайте. Наши врачи сделают все возможное, чтобы следующая попытка привела к беременности! По телефону и в онлайн-чате вы также можете получить ответы на все вопросы по поводу медицинских услуг клиники. Цены представлены в этом разделе нашего сайта.
[1] Meldrum DR, Casper RF, Diez-Juan A, Simon C, Domar AD, Frydman R Aging and the environment affect gamete and embryo potential: can we intervene? Fertil Steril. 2016 Mar;105(3):548-59. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.01.013. Epub 2016 Jan 23.
[2] Gabriela Caetano, Ines Bozinovic, Charlotte Dupont, Damien Leger, Rachel Levy, Nathalie Sermondade. Impact of sleep on female and male reproductive functions: a systematic review Fertil Steril. volume 115, issue 3, P715-731, March 01, 2021.
[3] Yu Zhang, Chao Zhang, Jing Shu, Jing Guo, Hsun-Ming Chang, Peter C K Leung, Jian-Zhong Sheng, Hefeng Huang. Adjuvant treatment strategies in ovarian stimulation for poor responders undergoing IVF: a systematic review and network meta-analysis. Hum Reprod Update. 2020 Feb 28;26(2):247-263.
[4] Chi-Huang Chen, Chii-Ruey Tzeng, Peng-Hui Wang, Wei-Min Liu, Heng-Yu Chang, Huang-Hui Chen & Ching-Hui Chen. Dual triggering with GnRH agonist plus hCG versus triggering with hCG alone for IVF/ICSI outcome in GnRH antagonist cycles: a systematic review and meta-analysis Arch Gynecol Obstet. 2018 Jul;298(1):17-26.
[5] Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) for non-male factor indications: a committee opinion. Practice Committees of the American Society for Reproductive Medicine and the Society for Assisted Reproductive Technology. Fertil Steril. 2020 Aug;114(2):239-245. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.05.032. Epub 2020 Jul 9.
[6] Li, M., Yin, M., Wu, L. et al. Pregnancy and neonatal outcomes of morphologically grade CC blastocysts: are they of clinical value?. Arch Gynecol Obstet 302, 1511–1521 (2020).